新发现：喹硫平+米氮平治疗酒精依赖！

动物研究表明，对多巴胺D₂受体弱阻断以及增强去甲肾上腺素能活性的药物，可能会降低酗酒水平。在对酒精依赖患者的非盲试验中，我们研究了喹硫平（一种弱多巴胺D₂受体拮抗剂，主要代谢产物脱烃基喹硫平，一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂）与米氮平（ 一种有效的α₂肾上腺素受体拮抗剂）的合用是否会减少饮酒降低渴求。

20例具有酒精依赖的重度饮酒者参与了试验，他们首先接受8周的喹硫平治疗，随后再进行8周的喹硫平与米氮平联合治疗。酒精使用每周评估一次，对酒精的渴求采用宾夕法尼亚酒精渴求量表（PACS）评估。结果表明，喹硫平与米氮平的联合治疗降低了饮酒和酒精渴求。这一结果与之前的动物试验一致。

方法

20例受试者进行了试验，使用非盲、序贯研究设计，受试者最初滴定400mg的喹硫平，滴定时间超过2周。第8周时，经过全面的健康评估，将米氮平加入到喹硫平的治疗中。米氮平滴定的目标剂量为45mg，滴定时间超过2周，然后再进行6周的维持治疗，喹硫平的剂量一直保持不变。研究人员对受试者进行每周评估，在0-4、6、8-10、12、14周时进行临床评估，5、7、11、13周时进行电话随访。

结果

受试者特征

受试者主要是白人中年男性，具有酒精依赖，平均每周的饮酒量为95杯。喹硫平单独治疗期间，4例受试者停止了试验，喹硫平米氮平联合治疗期间，5例受试者中断，11例患者完成了最终的试验。

治疗及依从性

11例完成两个治疗阶段的患者中，各个时间段的喹硫平平均剂量为：4-7周，298mg（SD=137,range 50-400）；10-14周，282mg（SD=140,range 50-400）。米氮平10-14周的平均剂量为：45mg（SD=0, range 45-45）。治疗期间，8例患者每天服用了治疗剂量的80%，3例患者在一天或两天的时间内，药物服用剂量不足80%。

饮酒与渴求结果

相较于喹硫平单独治疗，米氮平联合治疗的最后两周，受试者报告每周的重度饮酒天数更少（1.3[SD=2.4] vs. 2.1 [SD=2.8]；t=2.3,df=10, p=0 .04），每周的饮酒总数更少（39.7[SD=61.6] vs. 53.4[SD=65.0]; t=2.8, df=10, p=0.02），酒精渴望分数更低（2.5[SD=1.4] vs. 3.2[SD=1.2]; t=2.4, df=10, p=0.04）。基线处的抑郁和焦虑症状较低，并且在整个研究中都保持较低的状态。

不良事件

20例受试者都至少出现了1种不良事件。至少10%受试者出现的不良事件见表2。喹硫平单药治疗期间，17例受试者具有中到重度的不良事件发生率；联合治疗期间，10例患者具有中到重度的不良事件；5例患者由于副作用停止了试验。困倦是最常见的不良事件（72.7%），但大部分受试者对其具有耐受性。

喹硫平单药治疗期间，2例受试者的体重增加了7%以上，米氮平加入治疗后，体重不再继续增加。在8周的评估中，1例患者的QTc间期延长，并终止了试验。1例患者在喹硫平单药治疗期间产生了轻度便秘，联合治疗期间恶化到了中度便秘。基线处的平均静坐不能和帕金森综合症分数很低，且试验期间该分数一直保持较低的状态。

讨论

本研究表明，与喹硫平单药治疗相比，喹硫平与米氮平的联合治疗具有以下改善：每周重度饮酒天数更少、每周饮酒总数更少、酒精渴求分数更低。另外，对中途停止研究的受试者分析发现，每周的饮酒总数具有统计学显著下降。联合用药阶段，75%的受试者具有耐受性，仅有轻度到中度的副作用，这些副作用也是药物已经注明的副作用。

本研究结果与我们对啮齿类动物（酒精喂养）的研究结果一致，使用的药物是相对较弱的多巴胺D₂受体阻滞剂，一种有效的去甲肾上腺素α₂受体拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

该联合用药的依据来源于氯氮平的受体作用，氯氮平会减少啮齿动物的饮酒以及精神分裂症共病酒精使用障碍患者的酒精使用。由于氯氮平具有潜在的危险副作用，因此，对无共病的酒精依赖患者尚未进行氯氮平的研究。

喹硫平是一种抗精神病药，与氯氮平类似，能够对多巴胺D₂受体产生较低水平的阻滞作用，其代谢产物N-脱烃基喹硫平是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂。先前的大样本安慰剂对照试验表明，喹硫平单药治疗不会减少饮酒量。米氮平，一种有效的去甲肾上腺素α₂受体拮抗剂，其单独用药的证据也参差不齐。本文数据表明，对于酒精依赖患者，米氮平与喹硫平的合并使用，会增强治疗效果。

临床实践中，通常单独使用喹硫平和米氮平治疗精神障碍，关于两者联合使用治疗酒精依赖，先前未曾有过相关报道。如果本研究的积极结果能够得到进一步的确认，那么这种药物组合的受体结构可以作为新药研发的模型，用于治疗酒精使用障碍。

文献索引

Brunette M F, Akerman S C, Dawson R, et al. An open-label pilot study of quetiapine plus mirtazapine for heavy drinkers with alcohol use disorder[J]. Alcohol, 2016, 53: 45-50.

酒精杂志，属于国际杂志，致力于对酒精和酗酒的生物医学研究，包括解剖、生物化学、细胞生物学、生理学、药理学、毒理学、行为学、人类社会学和临床相关问题等。ISSN:0741-8329，IF 2.44。

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